Στο Μεγανήσι έζησαν άνθρωποι κατά τη νεολιθική εποχή. Το πρώτο όνομα του νησιού ήταν Τάφος, από τον γιό της Ιπποθόης, κόρης του Λευκάδιου Λέλεγα και του Ποσειδώνα. Ο Όμηρος αναφέρει ότι βασίλευευ στους Ταφίους ο Αγχίλαος, συνετός άνθρωπος και καρδιακός φίλος του Οδυσσέα και μετά ο γιός του Μέντης (με την μορφή του οποίου παρουσιάστηκε η Αθηνά στον Τηλέμαχο) καθώς και ότι ήηταν εξαιρετικοί εμπόροι γιατί μόνο αυτοί εμπορεύνταν το σίδηρο, άξιοι και γενναίοι ναυτικοί καιθαλασσοπόροι ανταφωνιζόμενοι με τους Φοίνικες.
Μερικόι Λατίνοι συγγραφείς υποστήριζαν ότι αρχαία νήσος Καπρία (σημερινό Κάπρι της Ιταλίας) ήταν αποικία των Ταφίων. Γενικά, στην αρχαιότητα και στα ιστορικά χρόνια το Μεγανήσι ακολουθούσε πάντα την ίδια ιστορική πορεία και μοίρα με τη Λευκάδα.Τον 7ο αιώνα π.χ καταλήφθηκε από τους Κορίνθιους (οι οποίοι και άνοιξαν το σημερινό κανάλι της Λευκάδας) και ακολούθησε τη δική του πορεία μέχρι το 197 π.χ. που κατακτήθηκε από τους Ρωμαίους.
Μετά τη άλωση της πόλης από τους Φράγκους (1204), παραχωρήθηκαν στους Βενετούς, αλλά πρόλαβε το Δεσποτάτο της Ηπείρου και προσάρτησε τα νησιά (1204-1294). Στη συνέχεια γνώρισαν τη Φραγκοκρατία (1294-1479) και αμέσως μετά το Μεγανήσι όπως και όλη η Λευκάδα περιήλθαν στους Τούρκους και παρέμειναν στην κυριαρχία τους μέχρι το 1684, οπότε και καταλήφθηκαν από τους Βενετούς.
Το 1797 περιέρχονται στους Γάλλους, ένα χρόνο μετά, το 1798 στους Ρωσοτούρκους. Το 1800 ιδρύθηκε η Πολιτεία της Επτανήσου και διατηρήθηκε μέχρι το 1807. Ο λαός όμως ζητούσε περισσότερα δικαιώματα ενώ το Μεγανήσι ήταν πάντα το καταφύγιο των Αρματολών και Κλεφτών και όλων των κυνηγημένων από τους Τούρκους. Οι Αυτοκρατορικοί Γάλλοι έγιναν κύριοι του Μεγανησίου από το 1807 έως το 1809. Το 1810 κυριεύεται από τους Άγγλους. Στην Εθνική Επανάσταση του 1821, το Μεγανήσι συμμετείχε ενεργά, με μεγάλο ενθουσιασμό και μάλιστα ανέδειξε έναν από τους ικανότερους οπλαρχηγούς της επανάστασης, τον Δήμο Τσέλιο (Δημήτριο ή Δήμο Φερεντίνο) τον γνωστό “Γέρο Δήμο”) του ομώνυμου κλέφτικου τραγουδιού.
Τέλος στις 21/05/1864, το Μεγανήσι, όπως κατ’ επέκταση η Λευκάδα και τα υπόλοιπα Επτάνησα ενώθηκαν με την μητέρα Ελλάδα αποτινάσσοντας τον Αγγλικό Ζυγό.
